Медицинский портал о цистите

Симптомы, виды цистита, методы лечения и профилактики, консультация врача

Скорая помощь врача

Острый цистит имеет характерные признаки, нарастающие боли, мучительные позывы, повышение температуры, интоксикацию. Лечение должно быть начато незамедлительно!

Вопросы спектра и локальной чувствительности у пациенток с инфекцией нижних мочевых путей

Кафедра урологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Автор для связи: Л. Г. Спивак – доцент кафедры урологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4, Москва, Россия; e-mail: leonid.spivak@gmail.com

Актуальность. Острая неосложненная инфекция мочевых путей (ОНИМП) является одной из наиболее распространенных в урологической практике. Для лечения цистита используются преимущественно антибактериальные препараты. Несмотря на высокую эффективность, неадекватное назначение антибиотиков приводит, к сожалению, к росту резистентности микроорганизмов. В связи с этим актуальным становится назначение препаратов, чувствительность бактерий к которым наиболее высокая.

Цель: оценка спектра и локальной чувствительности E.coli у пациенток с острой неосложненной инфекцией нижних мочевых путей.

Материалы и методы. Изучены результаты посевов 45 пациенток с ОНИМП. Средний возраст пациенток составил 44±17 лет. Все анализы проводились амбулаторно в рамках инициативного мультицентрового исследования по профилактике рецидивов ОНИМП.

Результаты. Изучение результатов микробиологического исследования выявило рост E. coli в титрах от 104 до 107 КОЕ/мл.

Заключение. Результаты оценки чувствительности продемонстрировали 100% чувствительность кишечной палочки к фосфомицина трометамолу.

Введение.

Неосложненный острый цистит является одним из наиболее распространенных заболеваний в урологической практике 1. Разделение на осложненную и неосложненную инфекцию явля­ется необходимым для определения тактики лечения и выбора лекарственного средства.  Залогом успешного лечения острой неосложненной инфекции моче­выводящих путей является адекватная антибиотикотерапия 2. Назначение наиболее эффективного и безопасного антибактериального препарата при высокой распространенности инфекций мочевыводящих путей (в первую очередь неосложненного бактериального цистита) имеют ключевое значение для лечения данной группы пациентов. Выбор антибиотика  во многом определяет как дальнейшее течение заболевания у отдельного больного (с учетом возможного изменения чувствительности к антибактериальной терапии), так и глобальные риски развития микробной резистентности в целом 3. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) по ведению больных с острым неосложненным циститом при выборе антибактериальной терапии рекомендовано  учитывать  спектр и локальную чувствительность уропатогенов, достижение высокой концентрации препарата в моче, переносимость и нежелательные экологические эффекты, а так же стоимость и доступность препарата 4. Учитывая данные принципы и  особенности чувствительности возбудителей в Европе и во многих других странах, терапией первого ряда при их наличии считаются фосфомицина трометамол (однократно в дозе 3 г), пивмециллинам (по 400 мг в течение 3 дней) и макрокристаллический нитрофурантоин (100 мг 2 раза в день в течение 5 дней) 5,6. Согласно российским федеральным клиническим рекомендациям 2017г.  препаратами выбора острого неосложненного бактериального цистита являются фосфомицина трометамол  (внутрь 3 г, однократно), фуразидина калиевая соль с магния карбонатом основным (внутрь 50-100 мг 3р/сут – 5-7 дней), нитрофурантоин (внутрь 100 мг 3-4 р/сут – 5 дней). Escherichia coli до сих пор является самым частым возбудителем острого неосложнённого цистита и обнаруживается более чем в 80% случаях бактериологического исследования мочи 7. Большое количество исследований посвящено анализу спектра возбудителей острого неосложнённого цистита. Так по данным международного исследования ARESC, проведенного в период с 2003 по 2006 г. с участием исследовательских центров в 10 странах выделено 3018 уропатогенных штаммов, из которых 2315 штаммов (76,6%) составила E. сoli, 123 штамма (4,1%) – Enterococcus faecalis, 108 (3,6%) Staphylococcus saprofiticus 8. Полученные в ходе исследования ДАРМИС (2011) так же подтверждают преобладание E. сoli в этиологической структуре неосложненных инфекций мочевых путей в России. Данный микроорганизм является наиболее частой причиной возникновения урологической инфекции у различной категории пациентов – у взрослых в 63,5% случаев, у детей и подростков до 18 лет – в 68,2% и у беременных в 65,6%  9.

В наблюдательном проспективном исследовании, проведенном M. Seitz и соавт. в г. Мюнхен с января 2015 по январь 2017 года участвовали 502 пациентки с острым неосложненным циститом. Все пациентки имели, по крайней мере, один из следующих симптомов: боль в надлобковой области, явления дизурии, учащённое мочеиспускание. Критериями исключения являлись возраст младше 18 лет и прием антибиотиков в течение 7 дней до эпизода цистита. Материалом для исследования служила средняя порция мочи, которая подвергалась бактериологическому анализу. Культура мочи была определена как положительная, если концентрация микроорганизма составляла ≥103 КОЕ/мл. Смешанные культуры не анализировались. Средний возраст пациенток составил 32,7 года (диапазон 18-65). Установлено, что чаще всего НИМП встречалась в возрастной группе 18-25 лет (42%) и частота снижалась до 8-8.2% у женщин в возрасте 46-65 лет. Среди пациенток в пременопаузе острый неосложненный цистит был  более распространен, чем среди женщин в постменопаузе (86,9 %  против 13,1 % ). Так же выделены 3 основных фактора, провоцирующих цистит: рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (20,3%), предшествующий половой акт (15,3%) и новый половой партнер (12,9%).  После исключения смешанных культур, в общей сложности 423 из 502 пациенток продолжили участие в исследовании. По результатам исследования наиболее распространенными бактериями были Escherichia coli  86,3% (365/423), Enterococcus faecalis 10,2% (43/423) и Klebsiella pneumoniae 3,5% (15/423). В ходе исследования так же оценивалась чувствительность уропатогенной E. сoli к антибактериальным препаратам. Самая высокая чувствительность была у фосфомицина (рис.1) При этом M. Seitz обращает внимание на сравнение данных, недавно опубликованных исследований Update-2014 ECO-SENS и ECO-SENS I и II, проведенных в 2000 и 2008 гг. Результаты исследований вызывают тревогу по поводу изменения чувствительности для Франции, Германии, Испании, Швеции и Великобритании в отношении ципрофлоксацина (4,8% и 30,8%) и триметоприма (26,9% и 46,0%). Данные исследования, по мнению M. Seitz, демонстрируют тревожное ухудшение показателей чувствительности также для аминопенициллинов и фторхинолонов 10,11. К примеру, у ципрофлоксацина по данным ECO-SENS II уровень резистентности равен  3,9%, тогда как по данным исследования M. Seitz эти цифры составляют 15,1%. По мнению автора, данные европейского многоцентрового исследования не могут применяться к небольшому географическому региону в Европе. Факторы относительной высокой резистентности ципрофлоксацина и амоксициллина/клавулановой кислоты, обнаруженных в исследовании M. Seitz являются предметом дискуссии. Возможной причиной для повышенной резистентности может быть местоположение урологической клиники в столичном регионе и связанная с ней высокая частота назначения данных антибиотиков, тем более, что назначают их не только для лечения инфекций мочевых путей, но также и для многих других заболеваний. Сохраняющийся высокий уровень чувствительности к фосфомицину может диапазоном показаний для назначения фосфомицина, а именно применением только у пациентов с урологической патологией. По мнению M. Seitz по данным  международных исследований (ECOSENS) и проведенном наблюдательном исследовании на большой группе пациентов в настоящее время можно подтвердить, что фосфомицин и нитрофурантоин можно рекомендовать как терапию первой линии в качестве эмпирического лечения 1.  

Рис 1.Чувствительность E.Coli к антибактериальным препаратам в Германии.
Рис 1.Чувствительность E.Coli к антибактериальным препаратам в Германии.

В большинстве случаев, антибактериальная терапия назначается эмпирически и не требует проведения посева мочи 2, исключение составляют беременные женщины, пациентки с атипичными симптомами, а так же мужчины и пациентки с подозрением на острый пиелонефрит и отсутствие положительной динамики от раннее рекомендованной антибиотикотерапии 12.

Возможность назначения и эффективность эм­пирической терапии значительно ограничены резистентностью наи­более распространенных штаммов уропатогенов 2. Большая часть изменений резистентности обусловлена ростом продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра  (БЛРС) среди амбулаторных уропатогенов (9,5–12%), инактивирующих несколько групп антибиотиков 13. Обращая внимание на чувствительность E.сoli как основного возбудителя неосложнённой инфекции мочевых путей по данным И.С. Палагина в зависимости от продукции БРЛС можно отметить высокую чувствительность препаратов фосфомицина и нитрофурантоина (табл.1).

Табл.1  Чувствительность E. сoli  в России в зависимости от продукции БЛРС

Наличие или отсутствие                 БЛРС/ антибактериальный препарат

ко-амоксиклав

цефиксим

левофлоксацин

фосфомицин

нитрофурантоин

БЛРС+  (n=28)

7.1%

0%

21.4%

89.3%

89.3%

БЛРС- (n=301)

63.1%

95.7%

85.4%

99.3%

93.0%

Несмотря на длительный опыт применения данных препаратов, E. сoli как основной возбудитель ИМП, сохраняет высокий уровень чувствительности к указанной группе препаратов 14.

Материалы и методы.

Исходя из представленных нами выше данных, необходимость в получении актуальной информации по чувствительности антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения ОНИМП, кажется очевидной. В настоящее время в клинике урологии Сеченовского университета и в ООО «Семейная поликлиника №4» проводится инициативное исследование по профилактике рецидивов инфекции нижних мочевых путей. По окончанию исследования мы представим его результаты. А сейчас нам бы хотелось показать как обстоит ситуация с чувствительностью E. coli к различным антибактериальным препаратам у амбулаторных пациенток, которые обращались в клинику урологии Сеченовского университета и в ООО «Семейная поликлиника №4» Московской области в рамках  инициативного исследования за помощью в связи с возникающими рецидивами инфекций нижних мочевых путей. Мы представляем данные по чувствительности кишечной палочки, высеянной у 45 пациенток с жалобами на боль в нижних отделах живота, явления дизурии, учащенное мочеиспускание. Бактериологическое исследование проводилось в лаборатории «НАКФФ». Лаборатория «НАКФФ» спроектирована в Мюнхене в соответствии с международным стандартом ISO 15189 “Medical laboratories – Requirements for quality and competence” и аккредитована в немецком органе сертификации Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH (DAkkS) на соответствие качества лабораторной диагностики международным стандартам. Всем пациенткам исследовали среднюю порцию мочи на флору и чувствительность к антибиотикам. Культура мочи была определена как положительная, если концентрация микроорганизма составляла ≥103 КОЕ/мл.  Результаты анализов пациенток, у которых были выявлены смешанные культуры, не анализировались. На данном этапе мы представляем только данные среднего возраста возникновения острого неосложненного цистита, а в дальнейшем, по окончанию нашего исследования, мы представим данные по частоте возникновения острого неосложненного цистита в зависимости от возраста пациенток – также как это было сделано в работе M. Seitz.  Средний возраст пациенток составил 44±17 лет (рис.2 ).

Средний возраст возникновения острого неосложненного цистита у пациенток, обращавшихся в клинику урологии Сеченовского университета и в ООО «Семейная поликлиника №4» Московской области в рамках  инициативного исследования.
РИС. 2 Средний возраст возникновения острого неосложненного цистита у пациенток, обращавшихся в клинику урологии Сеченовского университета и в ООО «Семейная поликлиника №4» Московской области в рамках инициативного исследования.

Частота обнаружения E. сoli в концентрации 107 КОЕ/мл составила 40% (18 пациенток), в концентрации 106 КОЕ/мл – 35,6% (16 пациенток), в концентрации 105 КОЕ/мл – 11,1% (5 пациенток) и в концентрации 104 КОЕ/мл 13,3% (6 пациенток) (рис. 3).

Частота выявления титров E. сoli (КОЕ/мл)
РИС. 3 Частота выявления титров E. сoli (КОЕ/мл)

Помимо изучения концентрации кишечной палочки у наших пациенток в момент обострения, нами проведена оценка чувствительности E. сoli к различным антибактериальным препаратам (табл.2). В таблице приведены все антибактериальные препараты, к которым определялась чувствительность выявленных микроорганизмов.

Табл 2. Чувствительность E. сoli  у пациенток, обращавшихся в клинику урологии Сеченовского университета и в ООО «Семейная поликлиника №4» Московской области в рамках  инициативного исследования.

Антибактериальный препарат

% чувствительности

Гентамицин

91,1

Доксицклин

100

Дорипинем

100

Амикацин

91,1

Амоксициллин/клавуланат

86,7

Ампициллин

44,4

Имипинем

100

Левофлоксацин

82,2

Меропенем

100

Моксифлоксацин

82,2

Офлоксацин

82,2

Тетрациклин

100

Тигециклин

100

Торбамицин

91,1

Триметоприм/сульфаметоксазон

64,4

Фосфомицин

100

Цефазолин

86,7

Цефипим

86,7

Цефоперазон

86,7

Цефотоксим

86,7

Цефтазидим

86,7

Цефтриаксон

86,7

Ципрофлоксацин

84,4

Следует подчеркнуть, что далеко не все антибактериальные препараты, к которым определялась чувствительность в лаборатории НАКФФ, рекомендованы Национальными или Европейскими рекомендациями для лечения острого неосложненного цистита.

Ниже приведем схемы из Европейских гайдлайнов и национальных Российских рекомендаций по терапии ОНИМП.

РИС. 4 © EAU Guidelines 2018
РИС. 4 © EAU Guidelines 2018
РИС 5 © Национальные рекомендации 2017
РИС 5 © Национальные рекомендации 2017

Как следует из приведенных схем, для терапии неосложненного цистита представляют интерес рекомендуемые препараты первой линии – фосфомицина трометамол , производные нитрофурана (нитрофурнантоин, фуразидин), пивмециллинам (не зарегистрирован в России, поэтому не применяется и к нему не определяется чувствительность в рутинной практике), а так же альтернативно цефалоспорины и триметоприм. Фторхинолоны остались в качестве альтернативной терапии только в Российских рекомендациях 2017 года. Возможно, после обновления национальных рекомендаций фторхинолоны не будут рекомендованы в качестве альтернативной терапии ОНИМП, как это произошло в европейских гайдлайнах.

Чувствительность E. сoli к нитрофуранам не проводится в лаборатории НАКФФ, поэтому информации по препаратам, относящимся к этой группе у нас нет. При этом чувствительность к фосфомицину – препарату первой линии в рекомендациях как национальных, так и европейских – сохраняется максимально высокой. У наших пациенток чувствительность микроорганизма к фосфомицину составила 100%. Так же по результату проводимого нами исследования мы наблюдаем снижение чувствительности  к цефалоспоринам (86,7%) и фторхинолонам (82,2% к левофлоксацину, моксифлоксацину и офлоксацину, и 84,4% ципрофлоксацину).

Безусловно, при назначении пациенткам лекарственной терапии следует применять короткие курсы для повышения степени соблюдения больными схемы назначенного лечения (комплайнса), снижения риска развития побочных реакций, уменьшения влияния на микробиом и селекции резистентных штаммов возбудителей.

Длительность курса лечения зависит от выбранного препарата. Фосфомицина трометамол — антибиотик широкого спектра действия, который в нашем исследовании продемонстрировал отсутствие резистентности кишечной палочки, при остром неосложненном цистите назначается однократно, его пиковая концентрация при приеме 3 г препарата достигается через 4 ч и сохраняется в течение 80 ч 12.

Выводы.

Адекватная антибиотикотерапия является основой успешного лечения острой неосложненной инфекции моче­выводящих путей 2. Фосфомицин обладает, по нашим данным, максимальной активностью в отношении E. сoli, что актуально ввиду того, что данный инфекционный агент является наиболее частым возбудителем острого неосложненного цистита. Данный препарат может являться средством выбора для эмпирической терапии острого цистита у женщин молодого и среднего возраста, превосходя по удобству применения нитрофураны, цефалоспорины, ингибиторзащищенные аминопенициллины и фторхинолоны 13. Данный препарат удобен в применении, что повышает уровень комплаентности и снижает риск возникновения резистентности.

1. Seitz et al. Local epidemiology and resistance profiles in acute uncomplicated cystitis (AUC) in women: a prospective cohort study in an urban urological ambulatory setting. BMC Infectious Diseases (2017) 17:685
2. Винаров А.З. Современные подходы к диагностики и лечению неосложненной инфекции мочевыводящих путей: результаты исследования ARESC
Эффективная фармакотерапия. 2009. № 13. С. 12-17.
3. Резолюция экспертного совета, посвященного актуальным вопросам терапии пациентов с инфекцией нижних мочевых путей. Эффективная фармакотерапия. 2016. № 11. С. 8-11.
4. Wagenlehner F.N et al Uncomplicated urinary tract infections. Dtsch ArzteblInt.2011.108:415.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21776311
5. Lecomte F., Allaert F.A. Single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (Monuril): analysis of 15 comparative trials on 2,048 patients. Giorn It Ost Gin 1997; 19: 399—404.
6. Nicolle L.E. Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Suppl 1): 35—39; discussion 63—65.
7. Kahlmeter G, Eco.Sens. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS project. J Antimicrob Chemother. 2003;51(1):69–76
8. Naber et al 2008 Eur Urol 54: 1164-117
9. И.С. Палагин с соавт., Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2012; 14(4): 280-302;I. Palagin et al, ECCMID 2012; R2493
10. Kahlmeter G, Poulsen HO. Antimicrobial susceptibility of Escherichia Coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: the ECO.SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(1):45–51.
11. Kahlmeter G, Ahman J, Matuschek E. Antimicrobial resistance of escherichia coli causing uncomplicated urinary tract infections: a European update for 2014 and comparison with 2000 and 2008. Infect Dis Ther. 2015;4(4):417–23.
12. G. Bonkat et al. Urological Infections //Uropean Association of Urology Guidelines,201.p.14
13. Яровой С.К. Место Фосфомицина в терапии заболеваний мочевой системы.Экспериментальная и клиническая урология. 2013. № 4. С. 115-120.
14. Синякова Л.А.Антибактериальная терапия острого цистита в Эру растущей резистентности возбудителей
Терапевтический архив. 2014. Т. 86. № 4. С. 125-129.

Информация об авторах

Л.Г. Спивак – доцент кафедры урологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); e-mail: leonid.spivak@gmail.com;

Л.М. Рапопорт – профессор кафедры урологии, директор урологической клиники, зам. директора по науке НИИ уронефрологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Д.В. Платонова – м.н.с. НИИ уронефрологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Ю.Л. Демидко – д.м.н., врач-уролог УКБ №2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Д.В. Еникеев – ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет);

М.С. Евдокимов – к.м.н., врач-уролог высшей категории, генеральный директор, главный врач ООО «Семейная поликлиника 4».