Медицинский портал о цистите

Симптомы, виды цистита, методы лечения и профилактики, консультация врача

Скорая помощь врача

Острый цистит имеет характерные признаки, нарастающие боли, мучительные позывы, повышение температуры, интоксикацию. Лечение должно быть начато незамедлительно!

Эффективность фосфомицина в лечении острого и хронического бактериального простатита

Острый и хронический бактериальный простатит у амбулаторных пациентов, как правило, лечится фторхинолонами, однако, повсеместная распространённость мультирезистентной (МР) E. Coli, зачастую приводит к неэффективности такого лечения.  Мы провели обзор литературы на тему использования перорального Фосфомицина в лечении острого и хронического простатита, вызванного МР штаммами E. Coli. Мы пересмотрели все публикации, связанные с использованием «фосфомицина при простатите», которые были изданы на английском языке с 1986 по 2017 год. Как известно, фосфомицин обладает высокой антимикробной активностью в отношении множества резистентных штаммов E. Coli, включая ципрофлксацин, триметоприм- сульфометоксазол -резистентных бактерий, а также, продуцентов Б-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Показано, что концентрация препарата в тканях невоспаленной простаты достигает >4 мкг/ мл, а также сохраняется в течении 17 часов после приема препарата. Частота излечения бактериального простатита, вызванного резистентной E. Coliсоставляла от 50% до 77%. В свою очередь, микробиологическая иррадиация достигала> 50%.  Прием препарата в режиме – 3 г. один раз в день в течении недели и далее 3 г. раз в два дня общей продолжительностью от 6 до 12 недель, как мы было показано, является весьма эффектным.  Фосфомицин является надежным и эффективным препаратом в лечении острого и хронического простатита, вызванного (МР) E. Coli.

Введение

Острый и хронический простатит традиционно считаются заболеваниями, которые плохо поддаются лечению в связи с тем, что лишь немногие из антибактериальных препаратов способны достигать терапевтических концентраций в ткани простаты. Триметоприм/ сульфаметоксазол  и тетрациклины проникают в ткань простаты, однако уровень резистентности патогенов к этим препаратам необычайно высок. Поэтому до недавнего времени единственной альтернативой считались фторхинолоны. E. Coli остается наиболее частой причиной возникновения осложненных и неосложненным форм инфекций мочевых путей, также как и острого и хронического простатита. С начала 2000-х мы наблюдаем стойкое и планомерное увеличение частоты резистентности E. Coli к фторхинолонам. Если говорить о последних тенденциях, то все чаще сообщается об обнаружении доминантной формы Мультирезистентного субклона  (последовательности типа 131- ПТ 131), что в свою очередь усугубляет и без того высокую резистентность к препаратам фторхинолонового ряда. Данный штамм также ассоциируется с распространенностью БЛРС продуцирующих E. Coli, что обуславливает резистентность к триметоприм/ сульфаметоксазолу, тетрациклинам и цефалоспоринам. Основываясь на данные по Канаде, 76.3% фторхинолон-резистентных и 56.1% штаммов с выявленной БЛРС- являлись носителями ПТ 131. Аналогичная ситуация прослеживается и в других популяциях по всему миру, что приведет к еще большему числу случаев резистентности к фторхинолонам. Схожую картину, по нашим прогнозам, можно будет наблюдать и в случае с карбопенемами в самом ближайшем будущем, что еще больше усложнит лечение. 

Фосфомицин доступен для перорального приема более 40 лет. Не так давно, препарат обрел «новую жизнь» в Канаде, после того как стал препаратом выбора в лечении неосложнённого цистита у женщин. Одна из главных причин, в том числе и по данным и нашей исследовательской группы, в том, что фосфомицин обладает высокой in vitro активностью в отношении вышеперечисленных мультирезистентных штаммов. Данный обзор литературы ставит перед собой задачу дать ответ о роли фосфомицина в лечении острого и хронического простатита.

Текущие рекомендации по лечению острого бактериального простатита

Эмпирическое лечение необходимо начинать после постановки клинического диагноза острого простатита, с последующей оптимизацией терапии по данным бактериального посева мочи/ крови. Курс лечения пероральными препаратами составляет обычно от 2-4 недель, и, как правило, является достаточным для клинического и микробиологического излечения.

Выбор антимикробных препаратов обуславливается возрастом и сексуальной активностью пациентов. Фторхинолоны на сегодняшний день являются препаратами выбора. Однако, как было отмечено, в связи с возрастающей резистентностью, существует необходимость добавления дополнительных препаратов. У пациентов с низким риском наличия ЗППП рекомендуется начинать лечение с  ципрофлоксациа  500 мг два раза в день в течении 10-14 дней или левофлоксацина  500–750 мг (раз в день) в течение 10–14 дней. Триметоприм / Сульфаметоксазол 160/800 мг два раза в день в течение 10–14 дней является альтернативным препаратом.  У сексуально активных пациентов моложе 35 лет и лиц старше 35 с подозрением на ЗППП при назначении антимикробной терапии необходимо учитывать высокий риск инфицирования Neisseria gonorrhoeae и  Chlamydia trachomatis. Препаратами выбора в таком случае являются цефтриаксон внутримышечно, цефиксим и, далее, доксициклин.

Текущие рекомендации по лечению хронического бактериального простатита

У около 10% пациентов с острым простатитом заболевание перейдет в хроническую фазу. Симптомокомплекс хронического простатита мало отличается от острого, за исключением отсутствия лихорадки. Периоды обострения сменяются периодами бессимптомной ремиссии.

Лечение хронического простатита куда более сложная задача нежели острого в связи с высокой частотой рецидивов (25-50%). Главным препятствием в лечении является достижение необходимой терапевтической концентрации препарата в тканях простаты. В отличии от острого простатита ткань простаты может быть лишь частично воспалена, что затрудняет проникновение антимикробных препаратов. В связи с их фармакологическими свойствами, как правило, назначаются фторхинолоны, сульфаниламиды, макролиды или тетрациклины. Курс лечения – не менее 4 недель (до 6 недель).

Фторхинолоны, зачастую используются как препараты первой линии в связи с их свойством проникать в невоспалённую ткань простаты (10-50% от концентрации в плазме). Триметоприм/ сульфаметоксазол- является менее эффективным. Доксициклин является препаратом второй линии, однако, высокая резистентность ограничивает применение этого препарата. В случае обнаружение атипичных патогенов (Chlamydia trachomatis) обоснованым является добавление макролида (азитромицин).

Проникание Фосфомицина в ткани и секрет простаты

После всасывания фосфомицин равномерно распределяется между органами и тканями, включая ткань простаты, благодаря высокому объёму распределения (Vd  ∼2 л/кг). Этому способствует небольшой молекулярный вес и низкое связывание с белками. Более того, препарат обладает липофильностью, что также позволяет активно проникать в богатую липидами ткань простаты. Так в одном клиническом исследовании, авторы измерили концентрации препарата в образцах ткани простаты после проведения ТУРа по поводу гиперплазии простаты. Больные получали 3г Фосфомицина однократно перед операцией 1. После получения образцов, концентрация измерялась методом жидкой хроматографии/ спектрометрии (Таблица 1). Средняя концентрации в переходной зоне составляла 8.30 ± 6.63  мкг/мл. В периферической зоне в свою очередь 4.42 ± 4.10 мкг/ мл. В целом у более 70% участников исследования, средняя концентрация препарата в ткани простаты составляла> 4 мкг/мл, что является минимальной ингибирующей концентрацией (МИК).  Среднее время экспозиции составляло 565 ± 149 минут. Также, для каждого из пациентов были посчитаны соотношение концентраций в простате/плазме (граф 1). Таким образом данное исследование показало, что фосфомицин активно проникает в ткани простаты и, более того, сохраняется там в высокой концентрации в течение 17 часов.

График 1
График 1

 по вертикали (Y) – соотношение концентраций простата/ плазма по горизонтали (X) – время экспозиции (мин)

Таблица 1
Таблица 1

Кроме того, на основании полученных данных авторы также исследовали оптимальное время приема препарата перед проведением ТУРа. Было показано, что концентрация фосфомицина в простате более 4 мкг/ил достигается в течение 1-4 ч после орального приема. Тем самым, по мнению авторов исследования, предоперационное назначение препарата за 1-4 часа до проведения ТУРа достаточно для профилактики простатита, вызванного E. Coli.

Фосфомицин в лечении острого и хронического простатита

Мы нашли 4 публикации (3 статьи и 1 постерный доклад) с данными по применению фосфомицина в лечении острого и хронического простатита.  В одном ретроспективном исследовании авторы применили фосфомицин в терапии трудно поддающегося лечению простатита у 15 пациентов 2. Средний возраст пациентов составлял 54 года. Другие критерии отбора помимо диагноза хронического простатита включали: отсутствие эффекта после пролонгированной антимикробной терапии препаратами первой линии вкупе с невозможностью применения фторхинолонов или Трипетоприма/ сульфаметоксазола ввиду резистентности, неэффективности или риска побочных эффектов. Критериями диагноза хронического простатита были: 1 или более эпизодов проявления симптомов длительностью более 4 недель, или 2 и более эпизода в течение последних 12 месяцев. Дополнительными критериями было наличие симптомов простатита на момент обследования, отсутствие других патологий мочевых путей (что было подтверждено с помощью ультразвука), положительные результаты бактериального посева семени или мочи (в двух последовательных случаях при условии обнаружении одного и того же патогена с разницей между анализами более 1 месяца).  Так, E. Coli была обнаружена у подавляющего числа больных (14/15) 93.3%. Мултирезистентные штаммы (наличие резистентности к препаратам 3 разных классов) были выявлены в 5/14 (35.7%) случаев. БЛРС продуценты составляли 28.6% – 4/14.  10/14 (71.4%) оказались резистентны к ципрофлоксацину.  7/14 (50%) – к триметоприму/ сульфаметоксазолу. Фосфомицин назначался участникам исследования в дозе 3г раз в 2 дня в течение 6 недель (больным № 13 и 14) и раз в 3 дня остальным. Неэффективностью лечения считалось наличие симптомов спустя 2 неделя после завершения курса лечения или в позднее в течение всего периода наблюдения, которое составляло 20 месяцев. Эрадикация патогена была отмечена у 8/14 (57.1%) участников (включая 4/5 – 80% с мультирезистентными штаммами), в то время как, клиническое выздоровление наблюдалось в 7/14 (50%) случаев.  Побочных эффектов отмечено не было.

В другом исследовании, авторы сообщили о 2 случаях положительного исхода лечения бактериального простатита фосфомицином 3. У первого пациента (74 г., диабет в анамнезе) симптомы дизурии появились после проведения ТРУЗИ биопсии простаты. После неуспеха лечения антибиотиками первой линии, были проведены анализ мочи и повторная биопсия простаты, которые выявили БЛРС продуцирующий штамм E. Coli, который был резистентен к ципрофлоксацину, но чувствителен к меропенему, эртапенему и фосфомицину.  Результаты биопсии показали наличие очагов острого и хронического простатита. Пациент получал меропенем (внутривенно- вв) в дозе 1 г каждые 8 часов в течение 2 недель и следом эртапенем (вв) 1г раз в день еще 4 недели. Спустя 2 недели после окончания лечения у пациента случился рецидив. При посеве был обнаружен такой же штамм со схожими параметрами резистентности. Больной вновь получил курс меропенема (вв) в дозе 1 г каждые 8 часов в течение 2 недель и следом фосфомицин 3г раз в день в течении 14 дней. Стоит отметить, что было принято решение увеличить дозу фосфомицина до 3г два раза в день. Однако, на фоне увеличения дозы у пациента развилась диарея. Спустя 5 дней было решено вернуться к стандартной дозировке (3 г раз в день). Всего пациент получал фосфомицин в течение 16 недель. Клиническое излечение наряду с микробиологической эрадикацией было подтверждено спустя 6 месяцев во время планового осмотра. Другой пациент (80 лет) проходил лечение в связи с симптомами инфекции мочевых путей, вызванных БЛРС E.Coli, резистентной к ципрофлоксацину, но чувствительной к фосфомицину. Больному назначался фосфомицин (3 г раз в 3 дня) в течение 2 недель. Через 5 дней после завершения курса состояние пациента ухудшилось, вновь появились дизурия, полиурия и неприятный запах мочи. КТ томография показала увеличенную простату. Пациенту был поставлен диагноз острый простатит, и терапия фосфомицином была возобновлена (3г раз день) в течение 12 недель. Эрадикация патогена была подтверждена микробиологически спустя 6 месяцев во время планового осмотра.

Еще в одном опубликованном клиническом случае рассказывалось об успешном лечении пациента 53 лет с хроническим простатитом комбинацией доксициклина и фосфомицина 4.  Больной обратился с жалобами на учащенное мочеиспускание и неприятный запах мочи. Бактериалогический посев выявил БЛРС продуцирующую E. Coli, резистентную к фторхинолонам и доксициклину, однако, чувствительную к фосфомицину. Изначально пациенту назначался нитрофурантоин (100 мг каждый 12 часов) в течение месяца. Лечение было неэффективно и симптомы прогрессировали. Доксициклин также не привел к заметным улучшениям. Больному тогда назначили фосфомицин (3 г раз в 3 дня) в течение месяца. Однако, болезнь дала рецидив после окончания лечения. Тогда была проведена комбинированная терапия, включавшая фосфомицин (3 г раз в 3 дня) и доксициклин (100 мг каждые 12 часов) в течении 2 недель, что привело к клиническому излечения и эрадикации патогена.

О 20 случаях успешного лечения хронического простатита сообщалось греческими учеными из Госпиталя «Хайгея» в Афинах 5. В 13 случаях (65%) патогеном являлась E. Coli, из которых 8 были резистентны к фторхинолонам, 7 к Сульфаметоксазол/Трипетоприму и 2 образца оказались продуцентами БЛРС. Как и в других исследованиях все патогены были чувствительны к фосфомицину. Лечение проводилось фосфомицином в дозе 3г раз в день в течение недели и следом 3г раз в 2 дня в течение 6 недель. Клиническое выздоровление отмечалось у 10/13 пациентов (77%). У 2 пациентов случился рецидив, а один не смог завершить курс лечения из-за диареи.

Заключение

В связи со стремительным ростом распространенности высоко резистентных патогенов, подбор антибактериальных препаратов для лечение острого и хронического простатита представляет собой все более сложную задачу. Фосфомицин, как показали лабораторные исследования, активен в отношении 99.2% штаммов E.Coli, а том числе против резистентных к другим антибиотикам микроорганизмам и продуцентам БЛРС.  Более того, у подавляющего числа испытуемых, препарат показал высокие терапевтические концентрации в ткани простаты после приема внутрь ( > 4 мкг/г у более чем 70% ).

Что касается клинических результатов, то по данным нескольких опубликованных на сегодняшний день исследований и клинических случаев, у 50- 77% больных с диагнозом бактериальный простатит (и наличием подтвержденного резистентного штамма E. Coli), применение фосфомицина приводило к полному клиническому выздоровлению. Морфологически подтверждённая эрадикация патогена наблюдалась в более чем 50% случаев. Доза фосфомицина варьировала от 3г ежедневно до 3г раз в 3 дня. Стоит отметить, что в одном случае препарат назначался с более высокой частотой (3 г- 2 раза в день), однако такой подход не рекомендуется, так как при применении дозы более чем 3 г в день отсутствует доказательная база о разницы в исходе, но риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта заметно повышается.  По обобщенным данным приведенных выше исследований, можно сделать вывод, что оптимальным режимом дозирования является 3г ежедневно в течение первой недели, и далее 3г раз в 2 дня до окончания лечения.  Полный курс лечения по разным данным может составлять от 6 до 16 недель.

Таким образом, можно с уверенностью заявить, что фосфомицин является эффективным альтернативным препаратом для лечения острого и хронического простатита, вызванного E. Coli. Активность в отношении резистентных форм, благоприятный профиль побочных эффектов – все это может способствовать пересмотру существующих рекомендаций в отношении препаратов выбора лечения острого и хронического простатита уже в самом ближайшем будущем, однако необходимо провести дополнительные клинические исследования.  Тем не менее, уже сегодня, исходя из общемирового опыта, назначение фосфомицина весьма оправдано при наличии документированной резистентности к препаратам первой линии или других противопоказаний к их применению.